Глава 3. Современные представления о патогенезе варикозной трансформации вен.

Историческая справка. На протяжении прошедшего столетия выдвигались различные теории этиологии и патогенеза варикозной болезни. Накопление знаний по этим вопросам происходило параллельно с развитием и совершенствованием методик научных исследований, диагностики и методов лечения.

Теория «пульсионных дивертикулов». Согласно Benda (1921) варикозное расширение вены образуется под воздействием повышенного давления крови вследствие выпячивания ослабленной венозной стенки по типу «пульсионного дивертикула». Эту точку зрения разделял И.А. Костромов (1951), считая, что под влиянием гидравлических толчков крови вследствие контракций мышц голени разрушаются клапаны коммуникационных вен, после чего сначала образуются боковые выбухания, а затем, из-за постоянного увеличения притока крови и повышения внутрисосудистого давления, развивается картина варикозного перерождения вены.

Теория врожденной слабостисистемы соединительной ткани организма (Prerovskyetal., 1962). Эта теория основана на том, что расширение вен, как и различные врожденные деформации скелета, плоскостопие, грыжи, варикоцеле, геморрой – это проявление функциональной несостоятельности системы соединительной ткани, возникающее на ранних стадиях развития организма в период дифференцировки мезенхимальных клеток и манифестирующее себя в течение жизни перечисленными выше заболеваниями.

Нейротрофическая теория (Р.П. Аскерханов, 1960, Д.Г Мамамтавришвили, 1964, I. Azavedo, 1991). Сторонники этой теории придают первостепенное значение поражению нервного аппарата вен в результате инфекции и интоксикации. Нарушение иннервации ведет к снижению венозного тонуса, а затем к дегенеративным изменениям мышечно-эластических элементов стенки сосуда и появлению варикозно расширенных вен.

Теория старения венозной стенки (И.М. Тальман, 1961, Л.А. Злотова, 1973) Согласно этой теории в венозной стенке людей преклонного возраста атрофируются сократительные элементы и тонус ее падает. Имееют значение старческая потеря эластичности, дряблость и атрофия кожи и тканей, окружающих подкожные вены, прилежащих к ним и поддерживающих их стенки. Усиление функционирования структур венозной стенки, по мнению этих авторов приводит к раннему их изнашиванию и образованию варикозной деформации вен.

Теория артериовенозных анастомозов. Основоположником теории «артериального» варикозного расширения вен является Pratt (1949). Им была отмечена отдельная группа больных варикозным расширением вен, у которых заболевание появлялось внезапно, очень быстро прогрессировало и начинало давать трофические расстройства. Патогенез подобных расширений вен автор связывал с функционированием артериовенозных анастомозов между артериями нижних конечностей и подкожными венами. Поступление артериальной крови в подкожные вены вызывает в них резкое повышение давления, что, по мнению автора, приводит к образованию варикозных их расширений.

Гормональная теория (Sicard, Gaugier, 1931, Т.В. Котлукова, 1992). Теория объясняет большую склонность к заболеваниям вен у женщин, особенно на фоне беременности и различных дисгормональных состояний. Указывается прямое расслабляющее действие гормонов на гладкую мускулатуру венозной стенки, а также опосредованное действие через угнетение выработки вазопрессина.

Теория наследственной предрасположенности. Большое значение фактора наследственности в этиологии варикозной болезни отмечали видные отечественные (В.С. Савельев с соавт., 1972, А.Н. Веденский, 1983) и зарубежные (H. Dodd, F. Cockett, 1956) флебологи. Согласно недавним исследованиям, риск развития варикозной болезни для детей, когда оба родителя болели этим заболеванием, составляет 90%; когда один из родителей имел варикоз — 25 % для мальчиков и 62% для девочек (А. Cornu-Thenard et al., 1994). «Говоря о наследственном факторе, — пишут В.С. Савельев, Э.П. Думпе, Е.Г. Яблоков (1972) — мы должны подразумевать лишь предрасположенность вен к расширению, которое может возникнуть в последующем под влиянием тех или иных причин, а не фатальную неизбежность этого заболевания…». По мнению А.Н. Веденского (1983) по наследству передаются 2 фактора, один из которых может превалировать. Первый – это нарушения соотношений коллагена и эластина в стенках вен, что обуславливает их недостаточную сопротивляемость повышениям внутрисосудистого давления, вследствие чего стенки вен чрезмерно растягиваются, что приводит к развитию относительной недостаточности клапанов и нарушению кровотока. Второй фактор – это недостаточная оснащенность вен клапанами и их врожденная анатомическая неполноценность. На фоне такой наследственной предрасположенности многочисленные провоцирующие факторы способны в определенный момент привести к развитию заболевания.

Гемодинамическая теория. Большой вклад в формирование представлений о видах и сущности нарушений венозной гемодинамики при варикозной болезни в нашей стране внесли исследовательские коллективы под руководством В. С. Савельева, А. Н. Веденского, М.И. Лыткина. Ведущими патогенетическими феноменами указываются венозная гипертензия, клапанная недостаточность магистральных вен, патологические вено-венозные сбросы. Структурные, наследственно обусловленные изменения глубоких вен (эктазия, клапанная недостаточность и др.) приводят к гемодинамическим нарушениям в системе глубоких вен в виде ретроградного кровотока и динамической венозной гипертензии с образованием «камер напряжения». В последующем появляются патологические вено-венозные шунты с рефлюксом крови через сафено-бедренное, сафено-подколенное соустья и через перфорантные вены, обуславливающие возникновение гипертензии в системе подкожных вен. Под влиянием этих гемодинамических воздействий нарастает дилатация венозных сосудов и клапанная недостаточность, появляется варикоз и патологическое депонирование крови в поверхностных венах. Последняя стадия развития варикозной болезни характеризуется развитием микроциркуляторных нарушений, капиллярного стаза, артериоло-венозного шунтирования и аутосенсибилизации с образованием трофических язв, дерматосклероза, экземы, дерматита и других осложнений. Нарушения венозного кровотока могут возникнуть изолированно в различных отделах глубоких и поверхностных вен, что и определяет характер первичных проявлений варикозной болезни. И хотя в настоящее время той главенствующей роли, как ранее полагали, патологии системы глубоких вен нижних конечности при варикозной болезни уже не отводится, в целом, такие взгляды на патогенез заболевания по-прежнему глубоко современны, научно обоснованы, и, что наиболее важно, находят подтверждение в клинической практике.

В последние годы благодаря исследованиям с использованием комплекса и биохимических методов, электронной микроскопии появилась возможность наблюдения за тонкими механизмами сосудистого на клеточном и молекулярном уровне. Физиологические и морфологические реакции венозной стенки в нормальных и патологических условиях во многом определяются взаимодействием таких клеточных типов, как клетки, лейкоциты и Располагаясь на границе крови и тканей, эндотелиальные клетки занимают центральное место в этом взаимодействии. Они окаймляют кровеносные сосуды одним клеточным слоем, непрерывно осуществляя контроль за сосудистой системой через продукцию различных веществ, модулирующих функции остальных клеток, таких как субстанции, факторы роста и некоторые другие.

Важнейшие аспекты взаиморегуляции системы «кровь-венозная стенка». Прежде чем разобрать вопросы патогенеза варикозной трансформации вен, необходимо рассмотреть некоторые аспекты нормальной физиологии венозной стенки и, прежде всего, ее эндотелия, которые определились лишь в последнее время.

Эндотелиальные клетки выделяют два неустойчивых вазодилятатора: простациклин (простогландин i2) и оксид азота NO (т.е. окись азота), а также весьма физиологически активный пептид-вазоконстриктор эндотелин-1. Простациклин и оксид азота действуют как локальные гормоны, имеющие много общих признаков (T.D. Warner, 1995, T.F. Lusher, 1994).

Простагландин i2 (простациклин) является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов и менее сильным в подавлении их адгезии к эндотелию. Он также уменьшает пролиферацию сосудистой ткани (через уменьшение синтеза митогенов), практически не влияя на сосудистый тонус.

Окись азота является мощным вазодилятатором и более сильным, чем простациклин, ингибитором адгезии тромбоцитов к эндотелию, мало влияя на их аггрегацию. Окись азота способна ингибировать адгезию нейтрофилов к эндотелию, и связывать свободные радикалы кислорода. Другими ее свойствами являются угнетение пролиферации гладкомышечных клеток венозной стенки (прямое действие и через уменьшение синтеза митогенов) и снижение высвобождения ренина. Окись азота ингибирует пролиферацию эндотелия.

В культуре эндотелиальных клеток продукция простациклина и оксида азота увеличиваются одновременно, через такие посредники, как брадикинин, АДФ (аденозиндифосфат) и тромбин. Таким образом, базальная продукция вазодилятаторов эндотелием находится под постоянным контролем кровотока. При осаждении АДФ, брадикинина на специфичные рецепторы, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток, происходит быстрое высвобождение пары медиаторов-вазорелаксантов (простациклина и окиси азота), которые действуют синергично. Синергическое действие простациклина и окиси азота в большей степени проявляется в ингибировании агрегации тромбоцитов и уменьшении пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, в меньшей степени – при воздействии на адгезию тромбоцитов к эндотелию. В физиологических условиях вазодилататоры имеют тенденцию доминировать.

В противоположность выработке простациклина и окиси азота, продукция вазоконстриктора эндотелина-1 в обычных условиях происходит медленно, но более длительный период. Однако при различных стрессовых ситуациях, связанных с повреждением венозной стенки, происходит его быстрое высвобождение.

Эндотелин-1 является мощным вазоконстриктором со сложной системой регуляции. Гладкомышечные клетки и эндотелий имеют 2 типа рецепторов к эндотелину-1: a и b. При действии эндотелина-1 на a и b рецепторы происходит вазоконстрикция, а при воздействии только на b рецепторы – происходит выброс окиси азота и простациклина, что приводит к вазодилатации.

Эндотелин-1 является также прямым активатором лейкоцитов. Он увеличивает пролиферацию гладкомышечных клеток посредством увеличения в 3-10 раз освобождения митогенных факторов (PDGF – фактор роста тромбоцитарного происхождения; FGF – фактор роста фибробластов и других), а также слабого прямого митогенного действия. Влияние эндотелина на тромбоциты опосредовано через уменьшение синтеза вазорелаксантов окиси азота и простациклина, а также путем увеличения освобождения тканевого активатора плазминогена, фактора активации тромбоцитов. Эндотелин-1 считается одним из медиаторов патологических состояний.

Кроме указанных выше вазоактивных субстанций эндотелий способен выделять массу других веществ, особенно в условиях его патологии. Не случайно эндотелий называют “железой внутренней секреции” сосудистой системы, но важнейшей функцией эндотелия вен является регуляторная, которая заключается в регуляции вазомоторного тонуса и проницаемости сосуда, а также регуляции антитромботического и антиадгезивного процессов.

Влияние ламинарного кровотока на нормальную физиологию венозной стенки. Взаимоотношения «кровь-венозная стенка» определяются не только действием различных биологически активных веществ и клеточных элементов, но также механическими и гидродинамическими свойствами тока крови. На сосудистую стенку постоянно действует сила трения протекающей мимо крови, которая максимально воздействует на ее внутреннюю поверхность. Этот феномен получил название «shear»-стресс или стресс «среза», суть которого заключается в поверхностном влиянии движущейся крови, «трущей» стенку сосуда (M. R. Boiusseau, 2003). Интенсивность «shear»-стресса зависит от скорости кровотока, пропульсивного и внутрисосудистого давления, площади поверхности сосуда, его диаметра. «Shear»-стресс, воздействующий на все сосудистое русло через эндотелий, является важным фактором в регуляции функций сосудистой стенки. С физических позиций, «shear»-стресс представляет собой отношение силы к поверхности: τ = F/S, где F – сила движущей крови, дин., S – площадь поверхности сосуда, см2. На протяжении сосудистого русла «shear»-стресс динамически изменяется, что связано с гидродинамическими и функциональными свойствами соответствующих бассейнов (табл. 1.).

	аорта	артерии	артериолы	капилляры	Посткапил-лярные венулы	вены	Нижняя полая вена
Число сосудов	1	600	40×106	1200×106	80×106	1000	1
«shear»-стресс дин/ см2	10	20	40-70	60	1-5	6-10	10

Таблица 1 Нормальные показатели «shear»-стресса в различных бассейнах сосудистого русла (M. R. Boiusseau, 2003).

Как видно из таблицы, наибольшие значения «shear»-стресса имеются в артериолах и капиллярах, в то время как в посткапиллярных венулах происходит значительное падение показателя с 40-70 до 1-5 дин/см2. В целом, в венозной системе «shear»-стресс в физиологических условиях имеет низкие значения (1-10 дин/см2), что связано с особенностями венозного кровообращения, прежде всего, с резким падение пропульсивного давления. Воздействие «shear»-стресса на метаболизм клеток опосредуется через т.н. «сенсоры», к числу которых относятся расположенные на мембранах эндотелиальных клеток кавеолы с ранее сформированным оксидом азота NO, G-протеины, ионные каналы (К+, Са2+, Сl-), и, главным образом, рецепторы тирозин-киназы. Каскад внутриклеточных «сигнальных» киназных систем с участием вторичных мессенджеров приводит к включению факторов транскрипции с последующей активацией различных генов, что заканчивается синтезом биологически активных веществ. Таким образом проявляется действие важнейшего феномена механотрансдукции, заключающегося во влиянии кровотока и, непосредственно, «shear»-стресса на различные биохимические процессы сосудистой стенки. В нормальных условиях в рамках физиологических значений «shear»-стресс оказывает на венозную стенку протективное действие: снижение проницаемости, ингибирование апоптоза, поддержание естественной формы и цитоскелета клеток, снижение экспрессии молекул адгезии. Суммарное воздействие физиологического ламинарного «shear»-стресса за счет синтез-ингибирования биологически активных веществ представлено в табл.2.

Таблица 2. Регуляция «shear»-стрессом продукции биологически активных веществ (M. R. Boiusseau, 2003).

1) Активирование ламинарным «shear»-стрессом продуктов и процессов
продукт	эффект
NO-синтетаза	Выработка окиси азота NO
Фермент циклооксигеназа-2	Выработка простагландина I2 (простациклина)
Тканевой активатор плазминогена	Фибринолиз
Фактор роста тромбоцитов TGFβ	Рост клеток и синтез межклеточного вещества венозной стенки
Фактор роста фибробластов FGF	Рост клеток венозной стенки
Тромбомодулин	Тромбиновый рецептор
Кавеолин, актин	Формирование стресс-волокон в гладкомышечных клетках
2) Ингибирование ламинарным «shear»-стрессом продуктов и процессов
продукт	эффект
Эндотелин-1	Веноконстрикция
Молекула адгезии VCAM-1	Адгезия моноцитов
Молекула адгезии ICAM-1	Адгезия лейкоцитов
Тромбиновые рецепторы	Коагуляция
Ингибитор фибринолиза PAI-1	Ингибирование фибринолиза

Как видно из таблицы 2, в физиологических условиях преобладают антиадгезивные и антивоспалительные свойства «shear»-стресса. В патологических условиях (аномально низкий или высокий «shear»-стресс) проявляются его прокоагуляционные и провоспалительные свойства.

Патогенез варикозной трансформации вен на клеточном и молекулярном уровне.

Рассматривая вопросы патогенеза варикозной трансформации вен необходимо сразу отметить их многогранность и достаточную сложность. Мы уже отметили, что эндотелий способен выделять поливалентные, локально действующие вещества, модулирующие функции остальных клеток системы «кровь-венозная стенка», активно участвуя в регуляции сосудистого гомеостаза. Характеризуясь высоким уровнем метаболизма, эндотелиальные клетки особенно чувствительны к любым изменениям состава крови, в первую очередь касающихся насыщения ее кислородом.

Известны ряд характерных функциональных особенностей варикозных вен (Р. Niebes, 1995). В процессе приспосабливания к циркулирующему объему кровообращения вена примерно в 2 раза больше расходует кислорода, чем артерия. В то же время, варикозные вены характеризуются снижением потребления кислорода в 3 раза, глюкозы в 2 раза по сравнению с нормальными венозными сосудами. В венозной стенке варикозных вен уменьшено количество коллагена, который при электронной микроскопии обнаруживает многочисленнные аномалии в виде фрагментации, изгибания волокон, повышенное содержание протеогликанов (основных составляющих межклеточного вещества соединительной ткани) и активность лизосомальных ферментов. Изменяется также продукция простаноидов с увеличением выработки тромбоксана А 2 и простогландина Е 2 с проаггрегантными провоспалительными свойствами, а продукция простациклина с антиаггрегантными свойствами падает.

Лейкоцитарный роллинг. Недавние исследования реологических свойств венозной крови позволили обнаружить феномен гемоконцентрации у человека в положении стоя и чрезмерное его проявление у пациентов с венозной гипертензией (J.А. Dormandy, 1996). У таких пациентов в среднем 30% циркулирующих лейкоцитов оказывается в «ловушке» или «потеряны» в дистальной части наклоненной (опущенной) ноги в конце часа. При этом лейкоциты располагаются маргинально по периферии кровотока, с чем связано «катание», т.н. роллинг лейкоцитов по длине стенки эндотелия вены со скоростью, значительно меньшей, чем у лейкоцитов, циркулирующих свободно. Конечным этапом роллинга является твердая адгезия. В настоящее время феномену перераспределения циркулирующих лейкоцитов при венозном стазе с их концентрацией в системе микроциркуляции нижних конечностей придается большое значение.

Факторы роста. Решающая роль в патологических изменениях сосудов при хронической венозной недостаточности (ХВН) отводится факторам роста — полипептидным химическим агентам, продуцируемым in situ клетками стенки сосуда (эндотелиальными, гладкомышечными клетками) и клетками крови (тромбоцитами, лейкоцитами) (Р.Е. Сhаbrier, 1995, G.W. Schmid-Schönbein, 2001, P.D. Coleridge Smith, 2001). Факторы роста (PDGF – фактор роста тромбоцитарного происхождения, FGF – фактор роста фибробластов, TGFβ — фактор роста тромбоцитов, VEGF – сосудисто-эндотелиальный фактор роста и др.) способны действовать как агенты «компетентности», повышая пролиферативную активность клеток-мишеней, или как агенты «прогрессии», стимулируя синтетическую деятельность компетентных клеток. Процессы клеточной миграции, пролиферации и биосинтеза или распада межклеточного вещества, приводят к структурным изменениям стенки вены.

Функциональная недостаточность гладкомышечных клеток венозной стенки. В варикозно расширенных венах имеется функциональная недостаточность гладкомышечных клеток, связанная с их прямой функцией – сокращаемостью и поддержанием нормального тонуса венозной стенки. Выяснено, что на ранних стадиях количество освобождаемых вазомоторных субстанций находится в пределах нормативных значений. Однако, веноконстрикторный ответ у пациентов варикозной болезнью снижен не только в пораженных венах, но и в неизмененных венах верхних конечностей (P. Pacaud, 2003). Дальнейшие исследования показали, что дефект локализуется на уровне рецепторного звена. Количество рецепторов к основным видам констрикторов в венозной стенке снижено уже на ранних стадиях заболевания, в частности, α–адренорецепторов норадреналина, β-рецепторов эндотелина-1, специфических рецепторов ангиотензина-II. Также имеет значение снижение степени родства указанных вазомоторных субстанций к соответствующим рецепторам. Кроме того, недостаточность контрактильной функции гладкомышечных клеток венозной стенки ассоциируется также с повреждением внутриклеточных сигнальных механизмов процесса сокращения миоцитов, связанных прежде всего со снижением Rho-киназной Са2+-сенситизации и дизрегуляцией системы NO-цГМФ. В результате, особенно на фоне дисгормональных ситуаций, в венозной стенке возникает дисбаланс вазоактивных факторов в сторону венодилятации, что может рассматриваться как один из возможных механизмов развития первичного варикоза.

Молекулы адгезии. Ключевым моментом возникновения цепи реакций перестройки венозных стенок является адгезия и миграция воспалительных клеток через эндотелий вен. Инвазия в ткани воспалительных клеток и их миграция через эндотелий рассматриваются комплексным процессом, медиаторами которого служат клеточные молекулы адгезии, которые экспрессированы на поверхности эндотелиальных клеток, и им соответствующие рецепторы на лейкоцитах (A. Weyl, 1996, М. Peschen, 1999). Адгезия лейкоцитов через эндотелий может быть подразделена на различные стадии, также именуемые «каскад адгезии». Первым этапом является вышеуказанный обратимый роллинг лейкоцитов на эндотелии, опосредованный веществами группы селектина эндотелиальных клеток, такими как Е-селектин и Р-селектин, и их лигандами на лейкоцитах. Второй этап, стойкая адгезия лейкоцитов на эндотелии, опосредуется межклеточной молекулой адгезии ICAM-1 и сосудисто-клеточная молекула адгезии VCAM-1, располагающимися на эндотелиальных клетках, и их соответствующими лигандами на лейкоцитах — лейкоцитарным функциосвязанным антигеном LFA-1 и очень поздним активированным антигеном VLA-4. Результатом такого “напряженного закрепления” является инициация трансмиграции лейкоцитов в соседние ткани.

Каскад реакций, приводящих к патологической перестройке вен. Бельгийскими учеными во главе с Сarine Michiels(C. Michiels et al., 1996, 2000, 2003) проведены весьма основательные исследования по изучению механизмов варикозной трансформации вен. Авторы инкубировали in vitro пупочную вену здорового человека в среду со сниженным парциальным давлением кислорода. В условиях дефицита кислорода, изменяется метаболизм эндотелиальных клеток, результатом чего является синтез медиаторов воспаления и митогенных факторов. Медиаторы воспаления (простогландины, РАF тромбоцитарный активирующий фактор) вызывают повышение адгезивности полиморфонуклеарных лейкоцитов, их прикрепление к эндотелию и проникновение в подэндотелиальный слой. В процессе адгезии и диапедеза вподэндотелиальный слой полиморфонуклеары активизируются и начинают высвобождать протеазы и свободные радикалы, приводящие к деградации (гидролизу) нормальных коллагеновых волокон венозной стенки. Митогенные факторы, выделяемые эндотелиальными клетками при гипоксии, такие как фактор роста фибробластов FGF, фактор роста тромбоцитарного происхождения PGF, сосудисто-эндотелиальный фактор роста VEGF и простогландин F-2α, увеличивают пролиферативную активность гладкомышечных клеток. Происходит фенотипическая модуляция гладкомышечных клеток, заключающаяся в смене фенотипа сокращаемости на фенотип синтеза. Новообразованные гладкомышечные клетки синтезируют в большом количестве составляющие межклеточного вещества и проигрывают в экспрессии сократительных филаментов. Морфологически эти процессы проявляются дезорганизацией соединительной ткани и утолщением медии венозной стенки, функционально — уменьшением каркасной функции и общей сократительности вены, что приводит к их патологической перестройке и расширению. Схожие механизмы были продемонстрированы и в условиях in vivo. Недавно группа этих ученых сообщила, что длительные периоды гипоксии, которые могут наблюдаться при ХВН, увеличивают экспрессию специфических генов, которые кодируют воспалительные медиаторы, а также указанные факторы роста. Медиаторов индукции транскрипции этих генов несколько, наиболее важным из них является так называемый гипоксия-индуцированный фактор-1 (HIF-1). Раскрыты также детальные механизмы патологической активации эндотелиальных клеток при гипоксии. Страдает респираторная функция митохондрий этих клеток, что влечет за собой включение клеточного гликолиза, механизма бескислородного «питания» клетки, за чем следует изменение функций ионной помпы и активация специфических провоспалительных ферментов.

Роль аномального «shear»-стресса в патогенезе варикозной трансформации вен. Безусловно, гипоксия венозной стенки является важнейшим пусковым механизмом сосудистого ремоделирования, однако далеко не единственным. Губительное действие гипоксии наиболее ярко проявляет себя в условиях нарушения венозного кровотока, в частности при нарушении физиологического «shear»-стресса и повышенном гидростатическом давлении. Ранее было отмечено, что венозная система характеризуется наиболее низкими значениями протективного   «shear»-стресса (1-10 дин/см2). При снижениях этого показателя и без того «ранимая» венозная стенка оказывается лишенной защитных свойств нормального кровотока. Более того, непосредственными последствиями аномально низкого «shear»-стресса, реализующимися по механизму механотрансдукции, могут быть следующие процессы: усиление экспрессии молекул адгезии, повышение продукции ингибитора фибринолиза PAI-1 и снижение продукции тканевого активатора плазминогена, усиление продукции эндотелина-1 и снижение выработки окиси азота NO и другие механизмы, поддерживающие провоспалительное состояние венозной стенки. Особая роль «shear»-стресса принадлежит регуляции «поведения» лейкоцитов в микроциркуляторном русле. Снижение воздействия кровотока приводит к усилению вышеупомянутого «катания», роллинга белых клеток на эндотелии и связанных с этим процессов их адгезии, диапедеза и активации.

Таким образом, процессы дисфункции и дизрегуляции эндотелия, повреждения структуры венозной стенки продуктами метаболизма активированных лейкоцитов, гипертрофии венозной стенки в результате фенотипической модуляции гладкомышечных клеток являются основными звеньями патогенеза варикозной трансформации вен. Основные звенья патогенеза варикозной трансформации вен, с нашей точки зрения, можно изобразить в виде следующей схемы (схема №1). Гипоксия, аномальный «shear»-стресс, повышенное гидростатическое давление рассматриваются ведущими пусковыми факторами каскада реакций, приводящими к патологической перестройке стенок вен. При этом дисфункция эндотелия играет ключевую роль в процессе возникновения и прогрессирования варикозной деформации вен.

Схема №1. Схема патогенеза варикозной трансформации вен.

Маркеры процессов патологической перестройки вен в крови.

Как видно из представленных выше данных, процессы клеточного взаимодействия в системе «кровь — венозная стенка» в нормальных и патологических условиях опосредуются определенными медиаторами – биологически активными веществами, вызывающими то или иное изменение метаболизма и функционирования клеток-мишеней. Вазоактивные субстанции, воспалительные медиаторы (цитокины), факторы роста, молекулы адгезии – это только неполный перечень медиаторов, участвующих в сложном межклеточном взаимодействии. При этом по содержанию того или иного медиатора можно судить об активности процесса, которого он определяет. Ключевой структурой венозной стенки, ответственной за продукцию большинства медиаторов межклеточных взаимодействий, является эндотелий вен.

Весьма заманчива мысль о поиске маркеров патологической перестройки вен в крови. За последние 5-7 лет исследования в этом направлении ведутся довольно активно, хотя результаты многих из них еще достаточно противоречивы.

Вазоактивные субстанции как маркеры патологической сокращаемости варикозных вен. Ряд исследований посвящен определению количества вазоактивных субстанций у больных варикозной болезнью. S. Schuller-Petrovic и соавт. (1997), определяли уровень вазоактивных медиаторов, вырабатывающимися in vitro культивированными эндотелиальными клетками, взятыми из подкожных вен больных варикозной болезнью и здоровых добровольцев, а также уровень этих веществ в плазме крови обследуемых. Внутриклеточная выработка эндотелина-1 и его уровень в плазме крови были схожими у обследуемых двух групп. Уровень ц-ГМФ в плазме и внутри клетки при ответе на введение гистамина был значительно выше у больных варикозной болезнью. Продукция простациклина была значительно меньше в клетках из варикозных вен, однако эндотелий-зависимая релаксация вен в ответ на введение нитропруссида была значительно выше именно у больных варикозной болезнью. Авторы сделали вывод, что в подкожных венах больных варикозной болезнью система оксид азота NO-ц-ГМФ дизрегулирована, что может способствовать сниженному сосудистому тонусу и развитию первичного варикоза.

В другой работе авторы также исследовали концентрацию эндотелина-1 в плазме крови, взятой из поверхностной вены у медиальной лодыжки у пациентов с первичным варикозом и здоровых добровольцев (R.A. Mangiafico et al., 1999). Заборы крови производились в покое и после теста венозного стаза. Состояние венозного стаза моделировалось путем наложения манжетки сфигмоманометра на нижнюю конечность с давлением средним между систолическим и диастолическим артериальным. Полученные результаты показали, что концентрация этого локального гормона в покое была выше в крови из варикозно расширенных вен, чем в крови из нормальных подкожных вен, и значительно выше в обеих группах после теста венозного стаза по сравнению с исходным уровнем. Абсолютное увеличение концентрации эндотелина-1 в плазме после теста было значительно выше в крови из варикозных, чем из нормальных подкожных вен нижних конечностей. Исследование позволило авторам сделать двоякие выводы. Повышенное локальное освобождение эндотелина-1 в варикозных венах способствовало возникновению морфологических повреждений в стенке подкожных вен путем стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток. С другой стороны, повышенная продукция эндотелина могла, по их мнению, способствовать противодействию релаксации варикозных вен и увеличению преднагрузки у пациентов варикозной болезнью через эндотелин-1-индуцированную веноконстрикцию.

Факторы роста как маркеры гипертрофии стенок вен. S.S. Shoab и соавт., 1998 определяли экспрессию сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) в плазме крови пациентов ХВН с трофическими изменениями мягких тканей и без таковых, а также в контрольной группе добровольцев. Образцы крови брались из одной из вен стопы до и после периода экспериментальной венозной гипертензии, вызываемой путем стояния в течение 30 мин. Результаты показали, что средние базальные уровни фактора роста были выше у больных варикозной болезнью. После экспериментальной венозной гипертензии уровень VEGF у больных варикозной болезнью увеличился на 21%, у здоровых лиц — на 15%. В аналогичной работе другими исследователями не обнаружено изменения уровня фактора роста VEGF в крови из подкожной вены больных варикозной болезнью в ответ на экспериментальную венозную гипертензию при вертикальном положении (M. Cazaubou et al., 2001).

Молекулы адгезии как маркеры трофических расстройств. Процесс адгезии лейкоцитов к эндотелию и их проникновение через венозную стенку имеет большое значение, как в патологической перестройке вен, так и образовании трофических изменений и язв при ХВН. Наибольшее внимание исследователей последних лет было привлечено выявлению молекул адгезии – антигенов на поверхности эндотелия и их соответствующих лиганд на воспалительных клетках, непосредственно участвующих в процессах адгезии и миграции последних в венозную стенку и периваскулярные ткани. Измерялись уровни ICAM-1 (межклеточная молекула адгезии), VCAM-1 (сосудисто-клеточная молекула адгезии), ELAM-1 (эндотелиально-лейкоцитарная молекула адгезии) и фактора Виллебранда у пациентов варикозной болезнью без и с трофических расстройствами и контрольной группы добровольцев при кратковременной венозной гипертензии (M. Saharay et al., 1998). При этом имелось значительное повышение указанных молекул адгезии во всех группах в ответ на венозную гипертензию. Базальные уровни в плазме крови VCAM-1 и фактора Виллебранда, а также величина повышения VCAM-1 при венозной гипертензии были выше у пациентов с трофическими расстройствами по сравнению с пациентами без таковых. Использование полученных результатов возможно окажется полезным для прогнозирования развития трофических изменений при ХВН.

В другом исследовании при иммуногистохимическом окрашивании в биоптатах кожи обнаружено увеличение экспрессии ICAM-1, VCAM-1 на эндотелиальных клетках при ранних стадиях трофических расстройств при ХВН, таких как статический дерматит (M. Peschen et al., 1999). Экспрессия этих молекул адгезии на эндотелиальных клетках была связана с появлением периваскулярной инфильтрации лейкоцитов, которые экспрессируют повышенные уровни LFA-1 и VLA-4. При прогрессирующих стадиях ХВН, характеризующихся гиперпигментацией и липодерматосклерозом кожи и мягких тканей (что предшествует трофической язве) молекулы адгезии на эндотелиальных клетках и инфильтрированных лейкоцитах остаются дизрегулированными. С нашей точки зрения показатель экспрессии ICAM-1 и VCAM-1 также может рассматриваться как маркер ранних стадий трофических расстройств при ХВН.

С учетом анализа данных литературы и собственного опыта, в качестве маркеров венозного стаза, клеточного повреждения и патологической перестройки вен потенциально могут рассматриваться следующие показатели:

вазоактивные субстанции: эндотелин-1, простациклин;
молекулы адгезии (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1 и др.);
вещества группы селектина: Е-, Р-, и L-селектин;
факторы роста: TGF, FGF, VEGF;
циркулирующие эндотелиальные клетки;
воспалительные медиаторы: PAF, фактор некроза опухолей, интерлейкины 1 и 6, тромбоксан А2 и др.;
антигены воспалительных клеток CD11b, CD62L, LFA-1, VLA-4 и др.

Поиск клинического применения маркеров патологической перестройки вен представляется особенно актуальным.

Уровень эндотелемии как маркер дисфункции эндотелия при варикозной болезни. Учитывая ключевую роль дисфункции эндотелия в патогенезе варикозной трансформации вен, наш выбор был сделан в пользу выяснения диагностической значимости определения степени эндотелиального повреждения при заболеваниях периферических вен.   Среди маркеров дисфункции эндотелия при заболеваниях вен рассматриваются такие показатели как описанные выше эндотелин-1, молекулы адгезии и др. Короткое время жизни этих субстанций вряд ли сможет помочь судить о достоверном и длительном повреждении эндотелия венозной системы нижних конечностей. С учетом этих позиций нас заинтересовал метод определения числа циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) в венозной крови как одного из наиболее стабильных показателей повреждения эндотелия сосудистой стенки.

В норме гибель и слущивание в кровь эндотелиальных клеток происходит в определенном «физиологическом» количестве. По данным литературы нормативными значениями числа ЦЭК в венозной крови являются 0 — 4 х 10 клеток в мл крови (J. Hladovec, 1978, Н.Н. Петрищев и соавт., 2001). Повышенное слущивание эндотелиальных клеток в кровь наблюдается при повреждении эндотелия при том или ином патологическом процессе. Сам автор этого метода J. Hladovec (J. Hladovec, 1978) связывал увеличение количества ЦЭК с тенденцией к тромбозу и повышенной проницаемости сосудистой стенки. Данных о действительных значениях этого показателя при различных формах и стадиях хронической венозной гипертензии нижних конечностей и влиянии различных методов консервативного и хирургического лечения на их уровень в литературе крайне мало. Лишь в одной из единичных публикаций авторы обнаружили двукратное увеличение количества ЦЭК у больных ХВН нижних конечностей по сравнению с контрольными лицами и попытались использовать этот показатель для контроля эффективности лечения флеботониками (D. Janssens, C. Mishielis et al., 1999). Преимуществами метода являются простота и экономичность методики, среди недостатков – невысокая селективность к заболеваниям вен нижних конечностей, т.к. показатель ЦЭК отражает повреждение и дисфункцию эндотелия во всем организме, хотя этот недостаток присущ и остальным маркерам.

Методика определения циркулирующих эндотелиальных клеток в венозной крови во многом схожа с определением числа тромбоцитов в ходе общего анализа крови, а, следовательно, может быть легко воспроизводима в условиях клинической лаборатории. Мы пользовались методикой ее автора J. Hladovec в интерпретации Н.Н. Петрищева с соавт. (Н.Н. Петрищев и соавт., 2001).

Методика. Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозиндифосфата (АДФ). Кровь из вены берется в количестве 5 мл. в качестве стабилизатора добавляли 3,8 % лимоннокислого натрия в соотношении 1:9. Для получения богатой тромбоцитами плазмы сразу после взятия кровь центрифугировали 10 мин при 200 g. затем 1 мл плазмы смешивали с 0,2 мл натриевой соли АДФ в концентрации 1 мг/мл. Полученную смесь механически перемешивали в течение 10 мин аккуратным встряхиванием пробирок, после чего вновь центрифугировали в прежнем режиме для удаления агрегатов тромбоцитов. Свободный от тромбоцитов супернатант переносили в другую емкость и центрифугировали при 200 g в течение 15 мин для осаждения эндотелиальных клеток. Затем надосадочную плазму аккуратно удаляли, а полученный осадок суспендировали в 0,1 мл 0,9 % р-ра NаCl и перемешивали стеклянной палочкой. Готовой суспензией заполняли камеру Горяева. Количество клеток эндотелия подсчитывали в 2 сетках камеры методом фазово-контрастной микроскопии и делили на 2 для получения среднего результата в двух камерах. Учитывая соотношение между количеством клеток в сетке и объемом камеры Горяева, объема полученной суспензии и объема плазмы, при подсчете количества эндотелиальных клеток результат умножали на 10/л.

Забор крови осуществляли в утренние часы, натощак, в положении пациента лежа после 10-15 минутного отдыха. Кровь в количестве 4,5 мл с добавлением стабилизатора 0,5 мл бралась из кубитальной вены предплечья. Всего нами обследовано 128 пациентов с различными формами варикозной болезни вен нижних конечностей, а также 30 здоровых добровольцев. На первоначальном этапе исследования забор крови производился также из одной из вен голени (38 пациентов). Однако статистически значимых различий по количеству ЦЭК в крови из кубитальной вены и из вены голени получено не было, что еще раз говорит об относительной стабильности этого показателя степени дисфункции эндотелия в организме.

Уровень ЦЭК у больных варикозной болезнью определялся в пред- и послеоперационном (7-й, 14-ый день, 1 и 3 мес) периоде, а также на фоне различных видов консервативного лечения. Пациентов с внутрикожным и сегментарным подкожным варикозом без патологического вено-венозного сброса было 16, с сегментарным подкожным варикозом с рефлюксом по поверхностным и перфорантным венам – 22 пациента, с распространенным варикозом с рефлюксом по поверхностным и перфорантным венам – 46 пациента, с варикозным расширением вен при наличии несостоятельности глубоких вен – 14 пациентов. Также были обследованы 30 больных рецидивами варикозного расширения вен.

Исследование числа ЦЭК у больных внутрикожным и сегментарным подкожным варикозом без патологического вено-венозного сброса было проведено нами 16 пациентам. Дисфункция эндотелия наблюдалась у 5 больных (31%) данной группы. Среднее число ЦЭК было 3,8 ± 0,6, при наличии дисфункции эндотелия – 5,5 ± 0, 5 х 10 клеток в мл крови. Всем больным было проведено тщательное комбинированное ультразвуковое исследование венозной системы нижних конечностей. У пациентов без дисфункции эндотелия, а также у 2 при наличии превышающего норму ЦЭК, патологии выявлено не было. У других 3 пациентов с выявленной дисфункцией эндотелия определены патологические рефлюксы крови из БПВ в один или несколько ее притоков. При этом физикально подкожного варикоза не отмечалось. Среднее число ЦЭК у этих больных было 6,5± 0, 5 х 10 клеток в мл крови. При комплексном применении ультразвукового сканирования и определения уровня эндотелемии стало возможным диагностировать варикозное расширение подкожных вен на доклинической стадии. Эти больные подверглись в последующем хирургическому лечению с выполнением превентивной экстравазальной коррекции клапанов БПВ лавсановыми спиралями по методике А.Н. Веденского, флебосклерозированию внутрикожного варикоза, фармако- и компрессионной терапии в ходе послеоперационной реабилитации. За время наблюдения за больной (1-2 года) прогрессирования заболевания не произошло, данных за рецидив варикоза не отмечено, укрепленные остиальные клапаны состоятельны.

Среди 22 пациентов сегментарным подкожным варикозом с рефлюксом по поверхностным и перфорантным венам дисфункция эндотелия имелась практически у всех пациентов (20 пациентов, 91%). Среднее число ЦЭК было 6,8 ± 0,4 х 10 клеток в мл крови. При сопоставлении результатов исследования уровня эндотелемии с данными ультразвукового сканирования, оказалось, что максимальные уровни ЦЭК крови (до 16 х 10 клеток в мл) отмечались у больных с сегментарной несостоятельностью магистральных поверхностных вен. Таким образом, дисфункция эндотелия наблюдалась у большинства больных начальными стадиями варикозной болезни и свидетельствовала об активном характере течения процессов варикозной трансформации вен.

Уровень эндотелемии у больных распространенным варикозом с рефлюксом по поверхностным и перфорантным венам превышал норму у 12 пациентов из 46 (26%). Среднее число ЦЭК было 2,6 ± 0,6 х 10 клеток в мл крови у больных без дисфункции эндотелия, и 5,2 ± 0,6 х 10 клеток в мл крови у больных с дисфункцией. Таким образом, для поздних стадий варикозной болезни дисфункция эндотелия менее характерна. Наличие трофических расстройств кожи и мягких тканей голени также не ассоциировалось с повышенной эндотелемией. Ни у одного из больных с трофическими язвами голеней дисфункции эндотелия по данным исследования числа ЦЭК в периферической крови не было. В ходе последующих морфогистологических исследований варикозных вен, удаляемых во время оперативных вмешательств у больных декомпенсированными формами варикозной болезни мы обнаружили частичное объяснение такой ситуации. На фоне выраженных склеротических изменений венозной стенки эндотелиальный слой на протяжении достаточно больших участков отсутствовал. Повреждение и слущивание основной части эндотелиального покрова произошло на более ранних стадиях болезни. Все это дает возможность сделать вывод, что патологический процесс в поздних стадиях «смещается» в сторону нарушений микроциркуляции, нарастания склеротических изменений венозной стенки. Вследствие этого дисфункция эндотелия у многих больных варикозной болезнью в стадии декомпенсации венозного оттока не обнаруживается, хотя повреждение эндотелия сохраняется.

Большинство тех больных распространенным варикозом, у которых дисфункция эндотелия все-таки имелась, отмечали прогрессирование заболевания за последние полгода-год в виде усиления болевого синдрома, отечности, а также появления новых участков варикозного расширения вен. Как и при II форме заболевания характерным свойством больных с выраженной дисфункцией эндотелия (более 6 х 10 клеток в мл крови) было наличие несостоятельности магистральных поверхностных вен, ретроградный кровоток при которой хотя и был патологическим, но временные и скоростные показатели его были не столь значительны, что свидетельствовало об активном течении процессов варикозной трансформации этих вен.

В случаях варикозного расширения вен при наличии несостоятельности глубоких вен (IV форма варикозной болезни) также не было связано с повышенным уровнем эндотелемии. В большинстве случаев (78%) у больных сочетанной формой заболевания уровень ЦЭК был в пределах нормы и составлял в среднем 2,8 ± 0,5 х 10 клеток в мл крови. Происходит это, по всей видимости, по тем же причинам, что и при распространенном варикозе.

В раннем и позднем послеоперационном периоде исследование уровня эндотелемии произведено у 48 прооперированных больных. Дисфункция эндотелия в раннем послеоперационном периоде наблюдалась у большинства больных (69%) без связи с исходным уровнем эндотелемии. Это объяснялось неизбежным травмированием стенок венозных сосудов при их удалении, появлением локальных участков флеботромбоза в области разрушенных притоков вен и др. Вследствие этого сохранению повышенного уровня числа ЦЭК в крови в течение 1-3 месяцев после оперативного лечения особой важности мы не придавали. После истечения этого срока проявлений дисфункции эндотелия у большинства больных не было.

При обследовании через 3 месяца лишь у части больных декомпенсированными формами варикозной болезни (12 пациентов из 48) уровень эндотелемии оставался высоким. У всех этих больных на противоположной конечности имелась та или иная форма варикозной болезни, определенное прогрессирование симптомов которой неизбежно происходило в условиях, когда больной щадил оперированную конечность.

Уровень эндотелемии при рецидивах варикозного расширения вен. Результаты, полученные при обследовании больных рецидивами варикозного расширения вен имели закономерности, схожие с первичными случаями.

Интенсивность клинических проявлений рецидива варикоза у разных больных была неодинакова. У одних пациентов был выявлен выраженный рецидив варикозного расширения вен (ВРВ) с тотальной несостоятельностью магистральных поверхностных вен. В других случаях отмечалось варикозное расширение подкожных вен – притоков магистральных с сохраненной функциональной клапанной состоятельностью последних. Вследствие этого в ходе клинико-инструментального обследовании рецидивы варикозного расширения вен разделялись нами на «малые» и «большие». При выявлении внутрикожного и подкожного рецидивного варикоза и сегментарной клапанной недостаточности магистральных поверхностных и перфорантных вен нижней конечности диагностировали наличие «малого» рецидива варикозного расширения вен, а при выявлении распространенного подкожного рецидивного варикоза и тотальной клапанной несостоятельности магистральных поверхностных вен или поражения глубоких вен нижней конечности диагностировали наличие «большого» рецидива варикозного расширения вен.

Согласно этой условной классификации определение числа ЦЭК произведено у 14 пациентов с «малыми» рецидивами ВРВ и у 16 пациентов с «большими» рецидивами. Полученные результаты показали, что дисфункция эндотелия определялась у большинства больных малыми рецидивами (11 пациентов, 78%) и у незначительной части больных большими рецидивами (4 пациента, 25%).

Значительно повышенный уровень эндотелемии у больных декомпенсированными формами варикозной болезни «настораживал» нас и заставлял провести более тщательное обследование другой конечности. Во всех таких случаях на противоположной конечности выявлялись признаки начальных стадий варикозной болезни. А в ряде случаев (2 пациента) начальные изменения варикозной трансформации вен удалось обнаружить на «доклинической» стадии.

Лица с выявленной дисфункцией эндотелия при начальных формах варикозной болезни (I и II форма, «малые» рецидивы ВРВ, пациенты с повышенным уровнем ЦЭК в отдаленном послеоперационном периоде) – всего 44 пациента, в свою очередь были подразделены на 2 подгруппы. В 1-ю подгруппу вошли 32 пациента, которым были назначены лечебные и профилактические мероприятия, при этом большинство из них оперированы (превентивная коррекция клапанов большой подкожной вены, минифлебэктомии), За 12 пациентами, составляющими 2-ю подгруппу, проводилось динамическое наблюдение. С течением времени (9±2,6 мес) появление или усугубление клапанной несостоятельности поверхностных вен, прогрессирование внутрикожного и подкожного варикоза произошло у 4 пациентов (12%) 1-ой группы и у 11 пациентов (92%) 2-ой группы. Полученные результаты позволили считать показатель числа ЦЭК в крови ценным для прогнозирования развития декомпенсированных форм варикозной болезни у лиц с начальными проявлениями этого заболевания.

В целом при статистическом анализе связи показателя дисфункции эндотелия с различными факторами было использовано 32 признака, включаю пол, возраст, давность заболевания, форму заболевания, виды нарушения гемодинамики и др. Статистически значимые различия были обнаружены между показателем уровня эндотелемии и давностью заболевания до 5 лет (р<0,05), возрастом больного до 30 лет (р<0,05), II формой варикозной болезни (р<0,05), неинтенсивным рефлюксом по магистральным поверхностным венам (р<0,05).

Таким образом, дисфункция эндотелия у больных варикозной болезнью была значительно выраженее при начальных стадиях заболевания. В случаях декомпенсированных форм варикозной болезни уровень ЦЭК повышался в периоды прогрессирования варикозной трансформации вен.

Уровень эндотелемии по данным числа циркулирующих клеток в периферической крови может использоваться как маркер дисфункции эндотелия у больных варикозной болезни. Проведенные исследования показали, что лишь превышение этого показателя свыше 6х10 клеток в мл крови следует считать достоверным проявлением повреждения эндотелия при заболеваниях периферических вен. По степени выраженности эндотелемии можно судить об активности процессов варикозной трансформации вен, что позволяет своевременно проводить лечебные корригирующие мероприятия. Определение уровня эндотелемии может использоваться для выявления лиц с повышенным риском возникновения декомпенсированных форм варикозной болезни у пациентов с начальными проявлениями этого заболевания. У больных варикозной болезнью в послеоперационном и отдаленном периоде целесообразно проводить определения уровня эндотелемии с целью диагностики варикозной трансформации вен на доклинической стадии. Показатель дисфункции эндотелия перспективно использовать для контроля эффективности различных видов консервативного лечения хронической венозной недостаточности.

Особенности строения клапанов магистральных вен нижних конечностей в норме и при различных формах и стадиях варикозной болезни.

Было изучено 74 пораженных поверхностных и коммуникантных вены, удаленных у 48 пациентов (варикозной болезнью – 31, рецидивом заболевания – 17), а также препаратов неизмененных магистральных глубоких и поверхностных вен нижних конечностей – 14 от 10 нефиксированных трупов без признаков заболевания вен нижних конечностей. Изменения различных отделов вен изучались с помощью световой микроскопии.

При исследовании в световом микроскопе оценивали характер взаимоотношений клапанного валика (КВ), интимальной подушки, выраженность «связочного аппарата», удельный вес мышечного и соединительно-тканного элементов в КВ, компенсаторно-приспособительные изменения эндотелия и венозной стенки.

Сам клапанный валик представлял во всех случаях на поперечных срезах четко определяемое образование из соединительной ткани с пучками гладкомышечных   клеток   (рис. 3,4).   Соединительно-тканные   элементы формируют пучки, переходящие на стенку вены и обеспечивающие разной степени выраженности связь валика с подлежащей основой. Мы условно назвали эти пучки «связками» или «связочным аппаратом».

В норме клапанный валик большой подкожной вены и бедренной вены треугольной формы (рис. 1,2). Основание валика расположено вдоль поверхности венозной стенки, вершина направлена в просвет сосуда,интима представлена 1-2 слоями эндотелиальных клеток. Важной особенностью является существование четко выраженной связи КВ со средней оболочкой вены в виде оформленных пучков коллагеновыхволокон. Значительную часть КВ составляют пучки гладкомышечных волокон, доля которых была не менее 25 % объема. Таким образом, КВ оказывался прочно фиксированным к средней оболочке вены.

Рис. 1. Клапанный валик БВ в норме. Гематоксилин и эозин. Ув. х 100. 1 — интима; 2 — клапанный валик; 3 — пучки коллагеновых волокон; 4 — створка клапана.

Рис. 2. Клапанный валик БПВ в норме. Ван-Гизон. Ув. х 200. 1 — интима; 2 — створка клапана; 3 — пучки коллагеновых волокон; 4 — клапанный валик.

У больных варикозной болезнью обнаружены различные варианты строения КВ, основных из которых было 5. В ряде случаев КВ по строению в целом напоминал нормальный : достаточно выраженный валик, с достаточным количеством пучков гладкомышечных клеток, фиксированный толстыми связками к средней оболочке вены (1-й вариант) (рис. 3).

Рис. 3. I вариант строения КВ. Ван-Гизон. Ув. х 100. 1 — венозная стенка; 2 — створка клапана; 3 — клапанный валик

При 2-м варианте, КВ характеризовался тем, что основание валика частично расположено на выраженной гиперплазированной интимальной подушке, как бы под углом к стенке сосуда (см. рисунок 4). Структура самого КВ отличается от предыдущих вариантов: связочный аппарат не выражен, мышечных элементов мало.

Рис. 4. II вариант строения КВ. Гематоксилин и эозин. Ув. х 100. 1 — гиперплазированная интимальная подушка; 2 — смещенный клапанный валик; 3 – створка клапана.

Рис. 5. III вариант строения КВ. Гематоксилин и эозин. Ув. х 400. 1 — тонкие соединительные волокна в КВ; 2 – створка клапана.

Рис. 6. IV вариант строения КВ. Гематоксилин и эозин. Ув. х 200. 1 — единичные мышечные волокна и рыхлая соединительная ткань; 2 – интима; 3 – створка клапана.

Рис. 7. V вариант строения КВ. Гематоксилин и эозин. Ув. х 200. 1 -грануляционная ткань; 2 — грубые коллагеновые волокна; 3 — кровеносный сосуд.

В случае 3-го варианта, КВ по размерам сопоставим со стенкой вены, однако в КВ существенно преобладает доля соединительной ткани, составляя более 75 % объема, а, соответственно, доля мышечных клеток невелика. Связочный аппарат представлен тонкими соединительно-тканными волокнами, которые диффузно мелкими пучками уходят в мышечный слой средней оболочки (см. рисунок 5).

4-й вариант — полная несостоятельность КВ: на его месте расположена рыхлая соединительная ткань, занимающая более 90 % объема валика, с единичными мышечными волокнами. Связочный аппарат практически отсутствует (см. рисунок 6).

При 5 варианте появляются признаки организации процесса: происходит развитие грануляционной ткани на клапане, в КВ врастают тонкостенные кровеносные сосуды, что сопровождается склеротическими изменениями в клапанном аппарате и, в конечном счете, заканчивается его разрушением (см. рисунок 7).

Первые 3 варианта преобладали у больных I-II ст. недостаточности большой подкожной вены в случаях как компенсированных так и части декомпенсированных форм варикозной болезни. Для этих типов характерно сохранение каркасной прочности клапанной створки или развитие ее относительной несостоятельности. При 4-м и 5-м вариантах строения КВ, последний теряет свою способность противостоять ретроградному кровотоку вследствие склеротического или соединительнотканного перерождения. Эти варианты строения имели место во всех случаях у пациентов с запущенными формами заболевания, как впервые выявленными, так и при рецидивах.

При непараметрическом анализе по Спирману достоверные отличия получены в случае сравнения исследуемой группы (вены от здорового человека, от больного варикозной болезнью в начальной стадии, в стадии декомпенсации и при рецидиве заболевания) и удельного веса мышечного и соединительно-тканного элементов в КВ (р<0.05). В свою очередь, показатель удельного веса мышечного и соединительно-тканного элементов КВ имел отрицательную достоверную связь с выраженностью связочного аппарата(р<0.05).